Sistema endoteliale semplice rivestimento od organo multifunzione.

Prof. C. D’ASERO,


Gli studi degli ultimi 20 anni hanno evidenziato che il rivestimento interno dei vasi sanguigni, vale a dire le cellule endoteliali sono un vero e proprio organo con diverse funzioni.
Esso è un organo particolare, poiché non ha una sua collocazione anatomica precisa, ma è diffuso in tutto l’organismo ed entra in intimo contatto con tutti gli altri organi e ne regola la funzione.
Volendo dare dei numeri il sistema endoteliale ha un peso di circa 2 kg e ricopre una superficie di circa 1000 m2, è quindi in assoluto il più grande e il più “diffuso” di tutti gli altri organi. Filtra circa 7200 litri di plasma al giorno partecipando agli scambi respiratori e nutrienti di tutti i tessuti. La cellula endoteliale deriva dall’emoangioblasto cellula totipotente che durante la vita embrionale forma il bottone vascolare (abbozzo vasale primitivo) e le cellule emopoietiche.
Le cellule endoteliali sono delle cellule appiattite con un citoplasma ampio e sottilissimo quasi trasparente, sono adagiate su una membrana basale e sono unite fra loro da ponti di giunzione. Una caratteristica preminente delle cellule endoteliali è la presenza di numerose vescicole citoplasmatiche per il trasporto delle sostanze dal lume circolatorio ai tessuti.
Le cellule endoteliali apparentemente simili in realtà presentano variazioni di forma, ultrastrutturali e funzionali a seconda degli organi.
Questa variabilità è geneticamente predisposta e influenzata dal microambiente.
Un esempio sono le cellule endoteliali alte dei linfonodi che permettono il passaggio dei linfociti dal vaso linfatico ai tessuti. Così come nel tessuto nervoso le C.E. esprimono proteine di trasporto per farmaci, glucosio e altri metabolici.
Le C.E. possono percepire i cambiamenti di pressione arteriosa, le basse pressioni di ossigeno e possono adattarsi velocemente ai cambiamenti nel relativo ambiente.
Rispondono alle ferite, alle infezioni e possono essere attivate da citochine (prodotte anche da loro stesse) ed esprimere molecole d’adesione per i leucociti.
L’endotelio è normalmente impermeabile alle proteine, ma nel processo infiammatorio lascia diffondere nei tessuti liquidi e proteine.
Vi è inoltre tutto il capitolo dei recettori endoteliali per le endotossine, per i virus, per i batteri, e parassiti, costituiti da adesine, integrine, residui di ac. Sialico, cd21, laminina e numerosi altri.
Se andiamo a valutare l’iter evolutivo delle molecole che intervengono nell’adesione del sistema nervoso osserviamo che esse hanno una derivazione comune a quelle presenti nel sistema immune e endoteliale; in effetti la superfamiglia delle immunoglobuline che rappresenta una delle tre superfamiglie multigeniche di molecole di adesione include un gran numero di molecole di adesione presenti nel sistema nervoso centrale e periferico.
L’adesione delle cellule con altri elementi cellulari o con substrati non cellulari (matrice extracellulare) è una forma molto comune di comunicazione.
L’endotelio è capace di sintetizzare una serie complessa di prodotti che alcuni ricercatori riconoscono come ormoni e che altri pensano più prudentemente chiamare autacoidi, poiché hanno la caratteristica di essere prodotti, agire e essere degradati in situ, senza avere azioni a distanza. Uno di tali prodotti, studiato da poco è l’endocardina prodotto dalle cellule endoteliali endocardiche e 10 volte più potente della endotelina.
La crescita, la proliferazione, il differenziamento, l’organogenesi e l’embriogenesi in generale sono tutti processi molto complessi nei quali le cellule aderiscono perché comunicano e viceversa comunicano perché aderiscono.
Anzi la matrice extra cellulare determina il fenotipo di endotelio che si deve formare.
Quindi le molecole di adesione sono dei recettori, e come tali trasducono segnali in grado di regolare varie e complesse funzioni biologiche; così come la crescita e la differenziazione cellulare
Gli ultimi 5 anni sono stati caratterizzati dalla scoperta di nuove molecole implicate nelle interazioni intercellulari e dalla comprensione che molecole già conosciute in passato potessero avere funzioni adesive. Per fare degli esempi il cea e le molecole cea –like si sono dimostrate molecole di adesione a tutti gli effetti.
Le cellule endoteliali costituiscono un ponte di comunicazione importantissimo tra fluido sanguigno e tessuti e tutto tramite molecole di adesione. Il sistema endoteliale insieme alle cellule immunocompetenti presentano dei recettori per virus, batteri e parassiti malarici.
I recettori più conosciuti presenti sulla cellula endoteliale sono:

integrine av3 e av5 recettori per adenovirus tipo 2
cea “ per coronarviridae
eparansolfato “ per herpes e cmv
cr2 receptor per ebv
residui ac sialico cd46 per myxoviridae
receptor egf “ per poxviridae e reoviridae
cd4 per retroviruse
e altre.

Endotelio: funzione vasoregolatrice e controllo emostatico
La parete vascolare dal punto di vista funzionale può considerarsi costituita da due strati:
1) lo strato endoteliale ( tromboresistente ): è costituito da un monostrato di cellule che forma una membrana selettivamente impermeabile al passaggio della parte liquida e cellulare del sangue.
2) lo strato sottoendoteliale ( trombogenico ): è costituito da una matrice extracellulare secreta dalle cellule, ed è formata da –collagene –elastina- microfibrille- mucopolisaccaridi- laminina-fibronectina-von willebrand- vitronectina- trombospondina.
L’endotelio più la matrice subendoteliale extracellulare costituiscono l’intima dei vasi.
Le fibre muscolari lisce costituiscono la media, mentre l’avventizia è costituita da fibroblasti.
L proteine plasmatiche costituiscono un sottile strato aderente all’endotelio per meccanismi fisici (squimming) e per forze di adesione di tipo elettrostatico, per cui un’alterazione proteica quantitativa o qualitativa o la presenza di metaboliti tossici può turbare un delicato equilibrio.
Le cellule endoteliali posseggono sistemi enzimatici per la regolazione del flusso ematico, della pressione e del tono vascolare, influenzano notevolmente lo stato di attivazione piastrinica e dei fattori della coagulazione.
Azione vasoregolatrice
1 ) l’endotelio produce la renina, la quale converte l’angiotensinogeno in angotensina , inoltre
l’endotelio produce un enzima di conversione dell’angiotensina (ace) che trasforma
angiotensina I in angiotensina II, la quale ha azione vasocostrittrice.
2) produzione del fattore edrf (fattore di distensione delle cellule muscolari) tale fattore è
stato identificato nell’ossido nitrico.
L’ossido nitrico interferisce in senso negativo alla adesione delle piastrine e dei leucociti alle
cellule endoteliali in contrasto con l’attività del paf.
3) produzione di pgi2, la quale viene sintetizzata dalla cellula sotto svariati stimoli
e agisce attraverso legami con recettori specifici siti a livello di cellule muscolari dei vasi.
Endotelio ed emostasi
la parete endoteliale e il sottoendotelio per mantenere l’equilibrio emodinamico non rappresentano un insieme statico, anzi le cellule endoteliali vengono costantemente rimosse e solo il loro turnover eccessivo o prolungato predispone a meccanismi procoagulativi con il risultato di generare trombina.
Fattori endoteliali con azione antitrombogena :
- polarità delle membrane: inibisce l’adesività e l’aggregazione plt
- prostaciclina ( pgi2): “ “ “
- interleuchina 1: produzione di prostaciclina
- adpasi: inattiva adp ( aggregazione plt)
- metaboliti della lipoossigenasi: inibizione dell’aggregazione plt
-sostanze eparinosimili: inibiscono la trombina
- attivazione proteina c coagulatoria. : inattiva il fattoreV e VIII attivati
- tpa: favorisce processi fibrinolitici
fattori endoteliali con azione procoagulante:
-fattore di tipo tromboplastinico: attività procoagulante
-atp: attiva le piastrine
-paf: attiva piastrine
-recettori per von willebrand e il fibrinogeno: adesione piastrinica
-pai: inibisce la fibrinolisi.
Se è vero che l’endotelio in condizioni di base presenta caratteristiche antitrombotiche (può esporre legami per l’ATIII ,glicosaminoglicani, trombomodulina ecc) in caso di svariati stimoli si può trasformare in superficie protrombotica, tramite sostanze come la fibrina e la protrombina che si legano a recettori specifici sull’endotelio.
endotelio e malattia aterosclerotica
da oltre 20 anni furono segnalate le prime irregolarità morfologiche dell’endotelio sovrastanti le infiltrazioni lipidiche delle pareti arteriose. oggi si sa che già allo stato iniziale, l’endotelio appare malfunzionante contribuendo al peggioramento della malattia.
Le cellule endoteliali sotto “ insulto” reagiscono in modo diverso agli stimoli vasoattivi.
le coronarie indenni sì vasodilatano sotto l’influenza dell’acetilcolina; le coronarie aterosclerotiche sì comportano in maniera opposta a causa di una ridotta liberazione di ossido nitrico e di prostaciclina. Questa mancata vasodilatazione è stata descritta in altre condizioni cliniche come omocistinuria, diabete mellito, ipercolesterolemia.
Meccanismi di danno endoteliale
-stress ossidativo: da lipidi insaturi-prodotti chimici-radiazioni-radicali liberi rilasciati in seguito a fatti flogistici.
-stress di parete: alterazione nei rapporti biomeccanici endotelio/sangue inducono riarrangiamenti del citoscheletro endoteliale alterata morfologia ed espressione genica nelle cellule endoteliali.
-omocisteinemia: interferenza col bilancio proanticoagulante dell’endotelio quando è presente a titolo elevato.
Esempi d’implicazione dell’adesione cellulare all’endotelio.
plt: adesione, aggregazione, attivazione della cascata coagulatoria; deficit di adesione delle piastrine all’endotelio sono alla base della malattia di Bernard-Soulier e della tromboastenia di Glanzmann.
leucociti: le molecole di adesione cam permettono la migrazione transendoteliale, attivazione extravascolare del sito flogistico.
linfociti: le cellule endoteliali presentano antigeni di superficie ai linfociti t circolanti (accompagnato dall’espressione di antigeni del complesso maggiore di istocompatibiltà ) –attivazione della risposta cellulo mediata.
globuli rossi: anomala adesione tra g.r. ed endotelio può contribuire alle complicazioni vascolari dell’anemia falciforme, dell’infezione da plasmodium falciparum ecc.

Flogosi
i primi eventi della infiammazione riguardano le modificazioni vascolari. Le cellule endoteliali, infatti, sotto lo stimolo dell’istamina (rilasciata dai mastociti tessutali) e della bradichinina, si contraggono determinando l’allargamento delle giunzioni intercellulari questo consente la fuoriuscita delle proteine nell’interstizio, l’attivazione del sistema di contatto e l’attivazione delle cellule endoteliali.
Le cellule endoteliali attivate, insieme ad altre cellule, producono interluchina 1 e TNF-alfa quindi si autostimolano ma nello stesso tempo producono dei recettori solubili per TNF-alfa e IL1 che fanno da antagonisti alle citochine e ne riducono gli effetti. Anche IL6 viene rilasciata dalle cellule endoteliali, la quale ha gli stessi effetti proflogistici ma ha anche un azione limitante, coadiuvata dal recettore ILra.
Il paf e’ sintetizzato dalle piastrine ,granulociti, macrofagi e dalle cellule endoteliali e promuove il passaggio di liquidi e proteine verso l’interstizio.


Endotelio e tumori

Non meno importanti sono le relazioni tra cellule endoteliali, microambiente e crescita tumorale. La crescita di un tessuto o di un tumore è garantita da un interazione dinamica tra le cellule che lo costituiscono e il loro microambiente che risulta essere sostanzialmente costituito dalla matrice extracellulare e da altri citotipi.
Nella matrice extra cellulare sono presenti fibroblasti, macrofagi, mastociti cellule endoteliali, citochine, fattori di crescita complessati in forma inattiva, proteine della matrice che possono essere liberati per azioni di enzimi proteolitici.
Vi sono, infatti, fattori di crescita che in parte autoprodotti dalle cellule endoteliali sotto stimoli infiammatori o ipossiemici sono in grado di stimolare la moltiplicazione e la migrazione delle cellule endoteliali.
Fra i principali fattori angiogenici ricordiamo:
fibroblast growth factor-2
vascular endothelial growth factor
transforminggrowth factor-beta
hepatocyte growth factor
I tumori molto vascolarizati esprimono il VEGF che è anche in grado di determinare un aumento della permeabilità vascolare; l’elevata permeabilità è una delle caratteristiche fenotipiche delle cellule endoteliali dei vasi tumorali. Sono state chiamate in causa anche un aumentata espressione di molecole di adesione e la facilitazione all homing delle metastasi.
E’ quindi evidente che l’organo endoteliale è rappresentato in tutto l’organismo e partecipa a tutti i processi fisiologici e patologici.
E’ capace di sintetizzare un’infinità di molecole come: neuropeptidi, neurotrasmettitori, citochine, fattori di crescita, molecole di adesione e recettori di membrana.
Ha un comportamento circadiano. E’ un organo complesso e come tale è soggetto a moltissime patologie; la maggior parte delle quali viene attribuita ,erroneamente, ad un organo specifico.
Si spera in un prossimo futuro che il sistema endoteliale venga sempre più preso in considerazione nelle patologie degenerative cerebrali e nell’invecchiamento.


“un individuo è vecchio quanto sono vecchi i suoi vasi sanguigni”










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